Mở đầu phim là Deadpool (Ryan Reynolds) đi taxi đến gần cầu đợi đồng bọn của Francis. Khi thấy chúng, anh liền nhảy trúng 1 chiếc Chevrolet đi đầu đoàn và tấn công những người trong xe đồng thời cũng tấn công những chiếc Chevrolet và Ducati ở bên ngoài. 1 chiếc xe bị lật và hỏng gây ách tắc giao thông trên đại lộ Crosstown. Tại Trường dành cho những học viên có nặng lực đặc biệt của Xavier, được tin này, Colossus (Piotr Rasputin) cử Ellie Phimister/Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand), học trò của ông đi máy bay đến đại lộ. Trong khi đó, mọi người sơ tán, đội của Francis chuẩn bị tấn công Deadpool, anh ra mặt tấn công bọn chúng chỉ với 12 viên đạn và dùng song kiếm đâm 1 người bọn chúng.

Trở về 2 năm trước,Wade vốn là 1 người chuyên đi giải quyết người khác, nạn nhân mở đầu câu chuyện là về dịch vụ pizza do làm phiền 1 cô gái, rồi gặp bạn gái mới của anh tên là Vanessa Carlysle ở quán bar của Weasel (T.J Miller), bạn anh. 2 người quen nhau đến mức luôn luôn ân ái hàng này. Một hôm, lúc chuẩn bị ngủ cùng thì Wade lăn đùng ra ngất. Khi đi khám thì anh bị chẩn đoán ung thư tuyến giáp giai đoạn cuối.

Trở về thực tại, Deadpool phát hiện còn chưa xử Francis, anh liền đuổi theo dùng kiếm làm hỏng xe làm hắn ngã lăn rồi đánh, đá bay mũ bảo hiểm rồi dùng thanh kiếm còn lại đâm hắn rồi tra hỏi rồi lộ mình, và Francis nói rằng: "Wade Wilson khốn khiếp". Đang nói chuyện thì Colossus đến rồi ném anh bay đến chỗ 1 chiếc xe.

Trở về quá khứ, Wade đến quán bar của Weasel để nói chuyện với đặc vụ Smith về cách chữa ung thư giai đoạn cuối. Hắn bảo anh đến 1 xưởng đào tạo dị nhân để chữa bệnh và đào tạo anh hùng. Trong lúc ngủ, Wade bỏ nhà đi tìm xưởng đó.

Trở về hiện tại, Deadpool đang nói chuyện với Colossus thì Francis bỏ chạy. Anh tấn công Colossus nhưng đều thất bại làm ông phải dẫn anh về. Đang dẫn đi thì Deadpool tự cắt bàn tay trái rồi nhảy trúng 1 chiếc xe rác dưới cầu.

Về quá khứ, Wade được dẫn vào xưởng chế tạo dị nhân nhằm sản xuất họ đem đi bán. Trong lúc thí nghiệm cuối (do phải xúc tác sức mạnh bằng bạo lực), Francis đã làm Wade gần như bị lột da hoàn toàn mặc dù có được sức mạnh khiến cơ sở bị phá huỷ và Francis trốn thoát.

Wade thoát ra khỏi đó và quay trở lại quán bar. Đặt biệt danh cho mình là Deadpool, sống với một bà cụ da đen bị mù và chỉ đi giải quyết 1 vài người bạn của Francis nhằm tìm ra hắn cùng với bộ trang phục và vũ khí quen thuộc của mình. Rồi tua đến hiện tại, ngay sau khi trốn thoát khỏi Colossus